非天然芳基丙氨酸多肽在药物化学、材料科学、化学生物学等多个研究领域中应用广泛。近年来，科学家们对治疗肽的兴趣日益增长，已经有80多种多肽药物获得批准上市，170种多肽正在进行临床试验，500多种多肽则处于临床前研究阶段。与天然肽类药物相比，含非天然氨基酸残基的非天然肽类药物具有优异的蛋白水解稳定性、生物活性和药代动力学特性。因此，合成含有非天然芳基氨基酸残基的非天然肽具有重要的学术意义和临床应用价值。

近日，药学院中医药学院秦绪荣教授、任巧副教授研究团队以廉价的过渡金属钴盐为催化剂成功地以高产率和高非对映选择性构建了非天然芳基丙氨酸多肽分子库。该反应采用了极性反转策略，利用醋酸和甲醇作为氢源，避免了危险高压氢气的使用。同时，此策略省去了预先合成非天然芳基丙氨酸的冗长步骤；并且产物不会发生外消旋化或差向异构化。相关研究成果发表在国际知名期刊《Science》子刊《Science Advances》上，题为《钴催化非对映选择性氢化合成非天然芳基丙氨酸多肽》（“Expedient and divergent synthesis of unnatural peptides through cobalt-catalyzed diastereoselective umpolung hydrogenation”）（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk4950）。

该研究构建的多肽序列具有较好的官能团容忍性，包括烷基、芳基、酯基、酰胺、甲氧基、硫甲基、三氟甲基、氟、氯、羟基、氨基、Boc和Fmoc等多种官能团。多肽底物侧链可以扩展到Gly，Ala，Val，Ile，Thr，Cys，Met，Asp，Glu，His，Phe，Tyr，Trp，D-Ala，D-Se，Abu，t-Leu，D-Leu，D-Phg等多种氨基酸残基。作者在完成底物范围的拓展后，进一步探索了该策略在新药研发方面的潜力，包括对天然产物和药物分子的后期衍生化修饰、药物分子关键中间体的合成以及抗肿瘤活性研究，从而证明了其广泛的应用前景。首先，简洁、高效地构筑含有普瑞巴林、5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸、1-金刚烷胺、二氢胆固醇、薄荷醇、布洛芬、萘普生和丙戊酸等药物分子的多肽偶联药物。同时，利用该不对称氢化策略，成功合成了阻断促性腺激素释放激素药物西曲瑞克、具有抗菌活性的药物Emerimicins V、抑制Hela细胞自噬作用药物Acidiphilamide A的关键中间体。此外，对合成的非天然多肽进行了体外抗肿瘤活性研究，结果显示，4q针对非小细胞肺癌细胞株PC-9OR2具有较强的体外抗肿瘤活性。最后，通过一系列机理探究实验证实了CoI/CoIII循环的催化反应机理。

药学院中医药学院2020级硕士研究生宋莘剑为论文的第一作者，任巧副教授和秦绪荣教授为论文通讯作者。该论文得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、西南大学先导计划等项目的资助。